互联网医疗平台谋变，押注AI争夺下一个十年

曾经被炒到20万一只的实验猴，即将“下岗失业”？

【当FDA超级加倍重视OS】#微博健康在关注# 在肿瘤药物研发领域，总生存期（OS）始终是衡量药物疗效的“金标准”。这一指标直接关联患者“活得更久”的核心需求，是药物临床价值最直观的体现。 但基于客观现实——为让患者更快用上新药，过去十余年间，FDA在加速审批通道中，频繁允许肿瘤药物采用替代终点加速审批： 包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）乃至微小残留病灶（MRD）等。 这种监管灵活性确实加快了药物上市节奏，让不少身处绝境的患者提前获得治疗机会；当然，也有越来越多药企借助这一机制，加速推动药物上市以抢占市场。 只是如今，依赖替代终点的研发路径，难度正不断加大。 日前，FDA发布《肿瘤临床试验中总生存期评估方法指南草案》（以下简称《草案》），首次系统提出OS在随机对照试验中的统计设计与监管考量。 该《草案》明确：在可行的情况下，总生存期应作为临床试验的主要终点；即便OS不被设为主要终点，药企也必须收集并提交完整的生存数据，以此支撑药物安全性与疗效的最终评价。 若该草案最终通过并实施，意味着肿瘤药物的研发门槛将进一步提升：药企需更聚焦于OS这一核心指标，研发设计与数据收集的严谨性、复杂性也将随之增加。 ▍FDA的新态度 FDA出台《草案》背后，旨在从临床试验设计、数据收集到上市后监管的全链条，强化OS的核心地位。 首先，FDA明确要求：所有支持药物或生物制品上市申请的随机对照肿瘤临床试验，无论OS是否被设为主要疗效终点，均必须纳入OS评估。即便是此前因特殊情况以MRD（微小残留病灶）为主要终点的肿瘤试验，也需同步收集并分析OS数据，不能再以MRD的短期改善为由，忽视对患者长期生存数据的追踪。 更关键的是，指南首次将OS正式定义为“预先制定的安全重点”，并从试验设计到数据整理提出了严格要求。这意味着，在临床试验设计阶段，研究团队就需科学选择分层检验方法、明确双盲试验设计细节，通过严谨的方案设计避免数据失真，从而更准确地收集OS结果。 在数据标准层面，FDA强制要求OS数据必须“充分成熟”——即必须覆盖疾病的中位生存期，杜绝因随访时间不足导致的误判。这一规定明确禁止药企为急于得出结论而缩短随访时间，避免因数据不成熟引发假阳性或假阴性结果，确保OS数据能真实反映药物对患者生存的影响。 而最具约束力的措施在于上市后监管，基于替代终点通过加速审批上市的药物，其上市后确证性试验必须以OS为核心验证指标，若未达标将面临退市风险。 此外，FDA在临床试验设计上也做了补充限制，尤其是对交叉设计的使用进行严格约束，仅允许在“缺乏有效治疗手段的后线治疗”场景中采用交叉设计，且需预设敏感性分析以排除干扰因素——这进一步压缩了药企通过试验设计“美化”数据的空间。 显然，FDA此次对OS的监管强化，并非单一政策调整，而是经过全方位准备的系统性改革，旨在倒逼肿瘤药物研发回归以患者生存获益为核心的本质。 ▍并不意外的趋势 FDA的监管收紧并不让人意外。 过去，FDA对临床终点OS的监管相对“放松”，这导致在肿瘤适应症领域，不少药物即便初始设定以OS为主要终点，最终也能凭借无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等次要替代终点成功上市。 这种“曲线获批”的路径成了行业内的常见操作，而在加速审批通道中，替代终点的使用更为普遍。部分药企甚至钻了加速审批的空子：将更多精力放在优化替代终点数据上，却滞后启动确认性试验，甚至不开展确认性试验，并未真正追求患者的生存获益。 据统计，2013-2017年期间，通过加速审批上市的46款抗癌药中，仅63%成功转为常规批准，且仅43%在验证性试验中显示出临床获益。这意味着，近一半药物未能通过OS验证——患者虽用上了新药，却未获得真正的生存改善。 同样值得警惕的是，2024年美国癌症研究协会大会上展示的数据更令人担忧：半数以上（57%）的肿瘤药物在获得加速审批后的五年随访中，并未显示出OS层面的临床获益。 若继续依赖替代终点“快速放行”药物，会导致更多“数据好看”但无法为患者带来生存获益的药物流入市场——这不仅浪费医疗资源，还可能让患者承受不必要的药物毒性风险。基于这一逻辑，FDA收紧监管其实是必然选择。 事实上，过去几年，FDA对OS的要求已在逐步提高。当然，这并不意味着FDA希望放缓新药上市节奏，而是旨在强化OS作为肿瘤药物审批的“金标准”，更本质的是回归“以患者为中心”的监管核心。 值得关注的是，FDA在草拟文件中也明确表述：仍会保留“快速通道”的灵活性，但需确保药物最终能为患者带来真实的生存获益。归根结底，FDA对OS的坚持，本质上是对患者生命的尊重。 此外，针对OS作为主要终点的具体认定标准，FDA还开放了讨论通道，寻求社会各界对肿瘤药物审批的差异化建议，旨在通过多方参与提升政策制定的科学性与适用性。 ▍行业新一轮洗牌？ 无论如何，FDA对肿瘤药物审批的态度调整，大概率将引发行业新一轮洗牌。 市场对这一政策变化的整体态度可概括为“谨慎但不悲观”——既担忧短期挑战，也期待长期行业价值的提升。 “谨慎”的核心顾虑集中在药物研发成本与周期的双重上升。OS评估需覆盖疾病的中位生存期，而不同癌症的中位生存期差异显著：例如肺癌中位OS约3年，这意味着后续药物随访需至少3年以上；乳腺癌等生存期更长的适应症，随访时间可能更久。这将导致新药上市周期延长数年，既打乱企业的商业化布局节奏，也可能降低患者对新药的期待。 更棘手的是成本问题。OS数据收集涉及长期随访、各类事件核实等工作，还需进行分层调整以排除干扰因素，试验设计也需优化以避免交叉设计导致的数据失真——这些环节都会大幅增加研发投入。据估算，单个临床试验成本可能上升30%甚至更多，这对资金储备有限的中小Biotech而言，压力尤为突出。 而“不悲观”的观点，则源于对行业长期健康发展的期待。一方面，OS评估标准的明确，能减少因依赖替代终点（如PFS、ORR）引发的“药物漏洞”，避免企业通过调整替代终点判定标准来“美化”数据；另一方面，强化OS结果要求，能推动药物研发回归“以患者生存获益为核心”的本质，有助于提升患者、医生及机构对创新药的信任。此外，乐观者也注意到，FDA并未采取“一刀切”的监管方式，而是为行业留足了灵活度：对于缺乏有效治疗手段的后线治疗，仍允许使用交叉设计；针对罕见肿瘤等特殊场景，也保留了进一步探讨的空间。 值得注意的是，若FDA正式推行以OS为核心的审批条例，Biotech与BigPharma受到的影响将呈现明显分化。 对中小Biotech而言，短期阵痛难以避免。部分中小Biotech的资金仅能支撑1-2个临床试验项目，甚至局限于人员较少的早期临床，而长期随访带来的额外成本可能直接导致项目中断。更关键的是，不少Biotech将BD交易作为重要商业化路径，若其管线仅依赖替代终点、缺乏OS数据支撑，收购方会担忧后续确证性试验失败的风险，合作意愿将显著下降——这也会间接增加Biotech的融资难度。 但从长期来看，此次调整也暗藏机遇。部分缺乏实力、仅靠替代终点“讲故事”的Biotech退出后，市场资源将向拥有真实OS获益的优质项目倾斜。这类企业若能在创新药研发基础上优化临床试验设计，凭借确凿的OS获益证据，有望成为资本新宠。 对BigPharma而言，FDA的新要求则是巩固自身优势的契机。一方面，BigPharma拥有充足的资金储备，能够承担长期随访带来的额外成本，即便单个临床试验成本上升，也不会对整体研发投入造成过大冲击；另一方面，在临床试验的专业性与数据积累上，BigPharma也具备显著优势。可以预期，FDA正式执行该标准后，Biotech的生存空间将大幅收缩，BigPharma可借此机会通过收购快速扩充管线。当然，BigPharma也需应对挑战，例如需对现有管线进行全面评估，尤其是通过加速审批上市的项目，需补充OS确证性试验。 显然，作为全球医药监管体系的领头羊，FDA的每一个动作都牵动着行业神经。这场以OS为核心的监管改革，已在潜移默化中影响着肿瘤药物研发的格局。 来源：氨基观察

【PD-(L)1/VEGF三抗越来越热闹了】#微博健康正在关注# PD-(L)1/VEGF的纷争只是开始。 随着PD-(L)1/VEGF加速迭代单抗趋势得到确认，更多公司希望在IO 2.0疗法上进一步升级迭代，前瞻布局三抗。 目前，全球共有近20款PD-(L)1/VEGF三抗药物处于临床及临床前阶段，中国药企主导了这些药物的研发。 PD-(L)1/VEGF三抗在机制和适应症差异化层面，都可能带来意想不到的惊喜。 考虑到PD-(L)1/VEGF双抗热潮在持续升温，PD-(L)1/VEGF三抗将会承接热度，成为接下来BD的主旋律。 ▍为OS获益加码而升级 PD-(L)1/VEGF三抗的迭代逻辑清晰：为OS加码而升级。 现有的PD-(L)1/VEGF双抗PFS获益显著，但总生存期获益仍需进一步明确。而三抗的升级，正是希望在这一方面做更多努力。 目前全球药企的核心思路，是叠加一些已经被验证，或者机制相对清晰的靶点，PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗及PD-(L)1/VEGF/CTLA-4三抗是最早进入临床阶段的两类多抗。 但与此同时，一些更具前瞻性的企业，带来了更多深入的新思考。例如，创胜集团的TST786作为新一代三抗，针对PD1-VEGF的同时，融入了Gremlin-1。 从逻辑上来看，相比于其它双抗或者三抗，TST786有望在三个维度，实现OS获益加码。 第一，抑制肿瘤转移。 GREMLIN-1 作为一种肿瘤间质成纤维细胞调节蛋白，一方面是骨形态发生蛋白（BMP）拮抗剂，当它与部分亚型的 BMP 受体结合时，会导致后者的经典信号通路失活，进而破坏其抗增殖作用，最终引发正常组织癌变与转移；另一方面，它还会诱导成纤维细胞发生自分泌激活，从而增强癌细胞的侵袭能力。诸多研究表明，GREMLIN-1 的过表达会促进多种癌症的转移，且与患者总生存期呈负相关。因此，加强对 GREMLIN-1 的抑制，有望在肿瘤增殖和转移的干预层面发挥更显著的作用。 第二，抗血管生成效果升级。 与VEGF类似，Gremlin-1也被认为是一种促血管生成因子，与VEGFR2结合参与这一过程。血管生成是肿瘤生长和转移的关键过程，因此，阻断 Gremlin-1 的作用，有望进一步增强抗血管生成治疗的效果，为患者带来总生存期的提升。 第三，也是最重要的一点，其价值并非简单的机制叠加，而是协同治疗效果的升级。 已知 Gremlin-1会诱导纤维化的发生，而纤维化会在肿瘤微环境中形成物理屏障，一方面限制免疫细胞向肿瘤组织内浸润，另一方面还会促进免疫抑制细胞在肿瘤局部聚集，最终导致肿瘤对免疫治疗产生耐药性。 若能通过阻断Gremlin-1来抑制纤维化进程，可恢复免疫细胞向肿瘤组织的浸润能力、提升免疫细胞活性，进一步增强免疫治疗的疗效。例如在非小细胞肺癌的相关研究中已证实，靶向调控与纤维化相关的信号通路，可显著提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。也有研究证明，在结直肠癌中，Gremlin-1的抑制作用与VEGF抑制剂具有协同作用。 很显然，TST786目的在于，直接增强抗肿瘤效果的同时，也进一步增强了PD-(L)1-VEGF的作用，起到1+1+1大于3的效果。 随着肿瘤治疗领域对多靶点协同机制的探索不断深入，未来我们或许会见证更多设计更精的PD-(L) 1/VEGF“三抗”诞生。 ▍差异化突围拉开空间 双抗升级为三抗，不只是给正面对垒提供了支撑，更是拉开了差异化突围的空间。核心原因在于，新加入的抗肿瘤元素，使其在一些特定癌种可能会有更突出的效果。 目前，PD-(L)1/VEGF双抗或是三抗的开发，主要聚焦在肺癌、乳腺癌等适应症。而TST786在MSS CRC (微卫星稳定型转移性结直肠癌)、mCRPC (转移性去势抵抗性前列腺癌)领域，可能会有更突出的竞争力，并且率先突围。 目前，在MSS CRC 、mCRPC领域，研究表明Gremlin-1单抗具有优异的抗肿瘤能力。 在结直肠癌中，Gremlin-1与上皮间质转化和细胞外基质重塑有关，增强了肿瘤的侵袭性，而Gremlin-1单抗可以阻断这一进程。 如下图所示，在MSS-CRC的PDX模型（PD-1耐药）中显示出单药和联合抗肿瘤活性，进一步验证了这一假设。 在MSS-CRC患者来源的异种移植肿瘤模型中，Gremlin-1单抗作为单药以及与一线标准治疗联合使用时也均显示出抗肿瘤活性。 上述结果提示Gremlin-1单抗可能将“冷肿瘤”变“热”，成为这类难治性肿瘤的新型免疫调控疗法，增强T细胞浸润或功能，恢复免疫治疗敏感性，并具备与现有标准治疗协同增效的潜力。而这些结果，也为TST786在MSS-CRC的差异化突围打下了基础。 而在前列腺癌中，Gremlin-1高度上调被证明与谱系可塑性和治疗耐药性相关，使肿瘤细胞能够逃避雄激素通路靶向治疗的效果。这也直接导致，Gremlin-1在前列腺癌肿瘤中的高表达与较短的无进展和总生存期有关。 抗Gremlin-1治疗，同样有潜力带来改变。根据发表在Nature Cancer上的一项研究显示，Gremlin-1抗体对前列腺癌生长有显著抑制作用，体现在肿瘤外观显著缩小、重量显著减轻以及PCNA阳性细胞的显著减少。 该研究同时揭示Gremlin-1抗体与雄激素剥夺疗法（ADT）在CRPC中具备协同抗肿瘤作用。 研究人员测试了抗人Gremlin-1抗体对患者来源类器官（PDO）和异种移植肿瘤（PDX）的影响。结果发现，抗人Gremlin-1抗体对PDO生长具有抑制作用。更重要的是，单独使用恩扎卢胺治疗对这4个PDO没有任何影响，但与抗人Gremlin-1抗体联合使用时，对PDO生长显示出显著的抑制作用。 PDX也观察到类似结果。如下图所示，在人类CRPC PDX模型中，Gremlin1抗体单药具有肿瘤抑制功能，并且与恩扎卢胺联合应用时显示出更强的协同抗肿瘤效应。 此外，TST003公布的数据证明，其在雄激素受体（AR）和神经内分泌标志物双阴性去势抵抗性前列腺癌小鼠模型中展现出明显的单药活性。并且，抗Gremlin-1治疗增加了双阴性前列腺癌中AR的表达和AR特征基因。这些研究结果提示抗Gremlin-1治疗，有望够逆转雄激素通路靶向治疗的耐药。 这意味着，抗Gremlin-1治疗有望恢复CRPC对雄激素通路靶向治疗的敏感性，具备“表型重塑”与“治疗增敏”双重潜力。 更重要的是，TST003的首次人体（FIH）临床研究中已完成单药剂量递增，TST003显示出极佳的安全性和耐受性，为长期单药或联合治疗提供了良好的基础。 而疗效与安全性双优，更为其迭代分子——PD-1/VEGF/Gremlin-1三抗TST786开辟了更广阔的开发空间。 静待PD-(L)1/VEGF三抗的超预期。 ▍承接新一代BD热潮 当然，PD-(L)1/VEGF三抗的超预期，不仅来自临床端，更包括BD端。 过去一年，不难发现一个事实，PD-(L)1/VEGF双抗在通货膨胀。2024年底，BioNTech以9.5亿美元收购普米斯生物时，外界还在质疑其对PD-(L)1/VEGF双抗药物BNT327的“高估值”是否合理。 然而，仅仅过去半年时间，百时美施贵宝（BMS）以15亿美元首付款与BioTech达成关于BNT327的合作，且整体交易总值可能高达百亿美元，市场预期瞬间逆转。 同时，今年辉瑞更是以12.5亿美元的预付款敲定三生制药的PD-1/VEGF双抗SSGJ-707出海交易，创出国内药企出海首付款之最。 原因不难理解，本质上这是全球药企对于下一代IO的追逐，随着PD-(L)1/VEGF预期升温，该类资产必然会受到认可。而如今三抗作为迭代的存在，自然会承接这一热度。 这一刻，可能并不会等太久。未来PD-(L)1/VEGF三抗的研发进度，可能会超预期。 一方面，是机制的清晰验证，为研发提供支撑。目前，多款PD-(L)1/VEGF三抗临床前数据显示优秀的治疗效果，TST786也是其中之一，不管是相比于抑制 PD-(L)1/、VEGF还是Gremlin-1，都有更好的活性。 另一方面，药企本身的重视加上全球研究者对这一领域的感兴趣程度高，患者的入组速度会非常迅速。例如，在GREMLIN-1单抗TST003逐步得到临床验证之后，创胜集团就在全力推进TST786的研发。 那么，谁能率先在临床端带来新突破，顺便刷新国产创新药出海记录呢？让我们拭目以待。 来源：氨基观察