雅培“神级”心脏支架的溃败：一个价值10亿美元的教训

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百亿失眠赛道，迎来一个大杀器 最近，慢病领域的新闻不可谓不多。 GLP-1减重领域神仙打架，一批海内外新生代企业也纷纷入局；以核酸为代表的新型modality，正在高血脂等领域掀起新的BD热；哮喘、慢性肾病等领域在新的自免类产品下也迎来又一轮军备竞赛；而以失眠为代表的CNS领域，过去两年在MNC的牵头下也动作频频。 过去十年，无疑是属于肿瘤治疗的黄金时代。PD-1的巨大成功，吸引了全球绝大部分的医药研发资源和风险资本。而如今盛宴之后，热门靶点上百家企业扎堆，同质化竞争严重，医保控费的压力与日俱增。 当投入产出比开始变得不再性感，敏锐的资本嗅觉已经开始探寻新的方向。慢病领域，一批基于上个世纪生物技术开发出来的药品足足在指南里“霸榜”了二十年的疗法，如今在肿瘤领域里的一些分子生物学技术慢慢外溢之下，也迎来了一些可称之为“革命性”的临床增量。 而另一边，后疫情时代的宏观环境变化，让市场对拥有稳定现金流和巨大患者基数的慢病领域，投来了前所未有的青睐。 今天来讲讲“失眠”——这个拥有数亿潜在用户、需求刚性且远未被满足的赛道。 -01-沉睡的巨人 一个不太被众人所知的是，很多CNS领域的疾病，经常被上升到“公共卫生”的问题。 通常而言，当一个疾病具备“患病率高、社会负担重、健康危害大”等特征，需要系统性社会资源介入时，便上升到公共卫生层面。除了大型传染类疾病问题外，就是以心血管、糖尿病等疾病为代表的“顽固性”慢病，其它疾病领域能上升到该“问题”的不多，毕竟需要消耗大量卫健资源。 但失眠就符合了公卫问题的所有标准：它不仅影响着数以亿计的人群，其导致的生产力下降和安全事故更是构成了巨大的经济黑洞。更重要的是，失眠与抑郁症、心血管疾病等多种慢病高度共病、互为因果。 流行病学分析，全球范围内，约10%-15%的成年人患有慢性失眠，仅在中国，这一数字就可能过亿。约有三分之一的成年人在一年内会经历不同程度的失眠症状（如入睡困难、睡眠维持困难、早醒）。此外，女性的患病率显著高于男性，通常为男性的1.5到2倍，尤其是在围绝经期和绝经后期。并且随着年龄增长，失眠的患病率呈上升趋势。 然而，在过去几十年里，满足这一需求的药物却始终不尽人意。回顾历史，安眠药的迭代史就是一部“与副作用的斗争史”： 第一代（巴比妥类）：效果强劲，但安全窗口极窄、成瘾性高，基本上是“饮鸩止渴”。在20世纪上半叶由拜耳（Bayer）、雅培（Abbott）等公司主导，代表产品有巴比妥（Veronal）、戊巴比妥（Nembutal）等，现已基本被临床淘汰。 第二代（苯二氮䓬类）：以罗氏（Roche）的“安定”（地西泮，Valium）为代表，其安全性是革命性进步，迅速成为市场主流，创造了巨大的商业成功。但其宿醉效应、依赖性等问题依然突出，如今已是低利润的仿制药红海。 第三代（Z-药物）：以赛诺菲（Sanofi）的“思诺思”（唑吡坦，Ambien）和舒尼维恩（Sunovion）的“鲁奈斯塔”（艾司佐匹克隆，Lunesta）为代表，通过靶点亚型的选择，实现了更高的催眠特异性，一度成为年销超20亿美元的“重磅炸弹”。但它仍未摆脱GABA机制的束缚，梦游等奇异副作用和依赖风险依然存在。 这三代药物，本质上都是通过增强GABA能神经传导，对大脑进行“强制镇静”。它们能让人“睡着”，却无法保证“睡得好”和“醒来后状态好”。 市场，一直在等待一个真正的颠覆者。 -02-“食欲素”的一体两面 颠覆者，源于一次科学上的“意外”。故事的主角，是一种名为食欲素（Orexin）的神经递质。 1998年，两个团队几乎同时发现了它。一个团队因其能促进食欲而命名为“Orexin”，另一个则根据其发现位置（下丘脑）命名为“Hypocretin”。起初，这只是一个有趣的学术发现。 转折点发生在对一种罕见病——发作性睡症的研究中。这是一种以白天无法抑制的嗜睡和猝倒（因情绪激动引发的肌肉无力）为特征的罕见神经系统疾病，严重影响患者的生活。在食欲素被发现之前，其治疗手段十分有限，主要依赖传统兴奋剂（如安非他命）对抗嗜睡，或使用抗抑郁药控制猝倒，治标不治本且副作用明显。后来，爵士制药（Jazz Pharmaceuticals）的羟丁酸钠（Xyrem/Xywav）成为标准疗法，但仍存在给药不便等问题。 而正是对这一疾病病因的不断探索，最终揭开了惊人的谜底：科学家发现，发作性睡症的根源正是大脑中分泌食欲素的神经元大量死亡。 此后，基于该靶点的发作性睡症一些新药也相继出炉。 但这个发现也打开了一个全新的逻辑：既然缺少食欲素会导致过度嗜睡，那么，反过来抑制过度活跃的食欲素系统，不就能治疗失眠吗？ 这也给失眠药物研发的打开了一扇新的窗：从想方设法给大脑“踩刹车”（强制抑制），转向了精准地给觉醒系统“松油门”（允许入睡）。这是一个从对症治疗到基于病理机制进行理性药物设计的飞跃，也正是第四代失眠药物诞生的前夜。 更值得一提的是，基于这种全新的作用机制，第四代药物不是从整体“精神抑制”出发，因此并未被纳入传统“精神药品”的严格管制范畴，这从监管层面也反映了其更高的安全性与更低的药物滥用潜力。 -03-新的搅局者：DORA 于是，在这场由食欲素引发的睡眠革命中，一批代表性公司也站了出来。 作为双食欲素受体拮抗剂（DORA），达利雷生通过阻断食欲素的“促醒”信号，减弱大脑的过度警觉，从而让睡眠自然发生。这是一种全新的“唤醒调节”模式。 竞争格局上，默沙东的苏沃雷生作为首个DORA产品，早在2014年上市，但或许是优化的不好，安全性和长期数据一般，而且部分高剂量组别出现了次日嗜睡的信号，这在一定程度上影响了其市场推广。 而卫材的莱博雷生和先声的达利雷生，算是真正打开了DORA类产品的市场，占据着当前该品类主流地位。 莱博雷生的半衰期较长，约为17~19个小时，而达利雷生半衰期是8个小时，更符合人类的睡眠时间，对后半夜易醒、早醒类患者效果更好，没有清晨的困倦感，也是目前唯一获欧洲药监局批准有“改善日间功能”的DORA类药物。 睡得好是为了第二天更有精神。先声也是找到这样一个市场定位，来差异化去推自己的失眠产品。 卫材作为CNS领域老玩家，本身在阿尔兹海默症领域有一定积累；先声借着先必新这块产品，也在中枢神经领域布局了多年。二者同时看到了睡眠这个领域的市场潜力。 但CNS领域新药（尤其是全新机理）开发，因为监管、临床终点难却立等一系列问题，落地时间相比其它治疗领域更长。目前恒瑞、翰森等头部公司在该领域的布局才刚刚走到临床阶段。 先声得益于过去的积累，如今也学会了“借炉子生火”，这是全球TOP级MNC都会去做的一件事。达利雷生引进自瑞士Idorsia公司，这家公司由全球知名新药研发企业爱可泰隆（Actelion）的原班核心团队创建，在小分子创新药研发领域拥有深厚的积淀和卓越的声誉。 需要指出的是，先声的license in和五年前国内biotech玩VIC那套模式时的license in还是有明显的不同，当年奔着的纯粹的只有能写进PPT里的“管线代码”，如今，先声是真正已经把这款产品做好桥接试验，完成落地的成熟商业化产品。 在国内短中期以“BD”热为主流热点叙事之下，先声能继续从纯粹的制药角度去做好一款极具临床价值的新药在中国落地，是一件难能可贵的事。这个行业老是吐槽国内支付环境有限，内需不好，但市场总有人要去培育。生产要素要聚齐，才可能去产生新的边际增量。 而无论是达利雷生，还是此前已经落地的一系列新品，先声作为一家老牌制药公司，如今的创新转型在稳步进行中，已经有不少成果在慢慢落地。 结语： 从肿瘤到慢病，是资本对产业趋势的再认知；从GABA到食欲素，是科学对疾病理解的再深化。 先声药业与达利雷生的故事，正是在这两大浪潮交汇点上激起的一朵绚烂浪花。它能否真正“唤醒”百亿级的中国睡眠市场，并为这家老牌药企的转型之路点燃新的引擎？市场，正拭目以待。