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曲伸教授：聚焦肥胖的代谢基础与治疗新思路 | EASD 2025热评

肥胖代谢的基础与治疗新思路 2025年9月16日，第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）口头报告专题 “Thinking big about treating obesity” 中，3项突破性研究（LBA48、LBA49、LBA51）聚焦肥胖的代谢机制、饮食干预与减重手术效果，分别揭示了原发性线粒体疾病中的抗肥胖机制、小组式代餐干预在超重人群中的应用价值，以及减重手术后脂肪组织和肝脏线粒体适应性变化。 1.LBA 48利用原发性线粒体疾病来揭示人类先天性消瘦及肥胖抵抗现象背后的机制 线粒体在全身能量稳态中发挥核心作用。临床前研究显示，线粒体应激可对抗饮食诱导的肥胖。与此一致，新兴证据提示，原发性线粒体疾病（MitoD）患者常表现为瘦弱、代谢亢进的表型，且肥胖发生率极低，因此为探究抗肥胖机制提供了独特的人体模型。本研究旨在通过系统的代谢学研究，阐明 MitoD患者普遍呈现的瘦体型及抗肥胖表型背后的生理学机制。 材料与方法 本研究采用横断面设计，纳入MitoD患者（n=15），并分别匹配年龄、性别、体重指数（BMI）及身体活动水平相同的健康对照者（n=15）。所有受试者在空腹和餐后状态下接受全面的代谢表型评估，包括：（i）通过间接能量代谢测定法检测静息能量消耗及底物氧化；（ii）通过自由进食实验评估能量摄入；（iii）使用视觉模拟量表定量食欲感受。同时采集血液及骨骼肌活检标本，以定量分析能量平衡相关细胞因子水平，并采用高分辨率呼吸测定对分离的线粒体和透化的肌纤维进行功能评价。 结果 与匹配对照组相比，MitoD患者表现出更高的静息能量消耗（+4.2kcal/天/公斤去脂体重；P=0.007）及更低的自由进食能量摄入（-235kcal；P=0.018），而食欲感受未见显著差异。骨骼肌线粒体分析显示，MitoD存在氧化磷酸化缺陷，但线粒体效率（P/O比值及呼吸控制比）及漏呼吸未受影响。血浆中线粒体应激相关细胞因子GDF15和FGF21水平均较对照组升高约2倍。 结论 研究结果表明，携带遗传性线粒体缺陷的受试者在与年龄、性别、BMI和身体活动水平均匹配的健康对照相比，表现为静息能量消耗增加及自由进食能量摄入降低。这些改变独立于肌肉线粒体效率的差异，但与循环GDF15和FGF21的升高密切相关，而二者已被确立为调控食欲和能量消耗的神经内分泌介质。我们推测，增强的GDF15/FGF21双重信号所引发的厌食样及自主神经作用可能协同导致能量平衡的负向转变，从而在遗传性线粒体缺陷个体中促进先天性瘦弱与抗肥胖表型的形成。 2.LBA 49拒绝减重手术的肥胖成年人群中，基于小组的代餐干预项目结局研究 背景与目的 代餐低能量饮食（MR-LED）可诱导临床意义的体重减轻，通常用于实现2型糖尿病（T2D）缓解或作为减重手术前的干预措施。然而，对于体重较高且已被拒绝接受减重手术的人群，其可接受性和应用价值仍不清楚，尤其是在居住于低社会经济社区、种族多样化的人群中。 材料与方法 Te Mana Ki Tua (TMKT)是于2023年在新西兰南奥克兰建立的公费医疗减重管理服务，由内分泌科医生、营养师及健康教练组成，旨在补充现有的长期减重手术项目。该12个月的护理模式以小组为单位实施，其中首个小组采用 Optifast 方案，其余11个小组采用 Counterweight-Plus 方案。干预流程依次包括：12 周的代餐干预、12周逐步食物再引入，以及 24 周的体重维持阶段。研究对象为因未获公费减重手术资格及其他二级医疗转诊的成年人，通过分级筛查后获邀参加MR-LED信息宣讲会。基本入组标准为：BMI＞35kg/m2，合并T2D或其他重要体重相关并发症，或术前减重需求。12周随访时在门诊复测体重者定义为“完成者（completers）”；若未随访，则取12周前最近一次测得的体重（LWCF）。基线及12周随访评估内容包括：T2D状态（HbA1c、药物使用）、肥胖分期评分（KOSS）、抑郁症状（PHQ-9）、焦虑（GAD-7）、暴食（BEDS-7）及健康感（Hua Oranga HO-20，适用于毛利族群健康结局）。基线与12周之间连续变量及分类变量的差异分别采用配对t检验及卡方检验。 结果 共1172例患者接受分级筛查，其中482例（41%）符合入组标准，最终408例取得联系。225例表示感兴趣，155例（61%）参加信息宣讲会，其中128例（51%为太平洋岛屿族裔，22%为毛利族裔）于2023年7月至2024年7月开始MR-LED干预。 基线平均体重（均值±标准差）为145.0±38.6 kg，BMI为49.9±11.3 kg/m2。111例（87%）曾被拒绝减重手术，93例（73%）合并T2D（基线HbA1c 67±20 mmol/mol，其中2例使用胰岛素）。128例中97例完成12周随访。完成者平均体重下降10.9±7.8 kg（P<0.05）；采用LWCF分析则下降8.7±7.7 kg（P<0.001）。HbA1c由63±15 mmol/mol降至56±15 mmol/mol（P<0.01），糖尿病用药量由2.0±1.3减至0.9±1.1（P<0.001）。56例T2D患者中有25例（45%）在12周时HbA1c＜50 mmol/mol。心理学指标均显著改善：PHQ-9由9.4±5.8降至5.4±4.9，GAD-7由6.6±5.4降至4.1±4.4，BEDS-7由4.2±4.8降至2.3±3.8（均P<0.001）。HO-20显示身体、精神及社会维度健康感均显著提升（P<0.001）。KOSS由7.3±2.8降至5.6±3.1（P<0.001）。 结论 早期数据表明，小组式MR-LED对于因无法接受减重手术的高体重成年人而言，是一种可接受且有效的干预选择，能够实现临床显著的体重下降并改善合并症。 3.LBA 51减重手术后脂肪组织与肝脏线粒体适应性变化及其与肥胖相关胰岛素抵抗中肝脏脂质减少的关系 背景与目的 肥胖相关的胰岛素抵抗（IR）是2型糖尿病及代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）发病的核心机制。越来越多的证据表明，内脏脂肪组织（VAT）线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）能力受损，而皮下脂肪组织（SAT）不受影响，是肥胖伴MASLD个体胰岛素抵抗的特征。同时，肝脏线粒体在底物供应增加时会通过增强OXPHOS能力进行代偿性适应。本研究假设，外科减重可引发组织特异性的线粒体可塑性改变，从而改善胰岛素敏感性及肝脏脂肪变性。 研究方法 所有受试者在减重手术前以及术后复查或辅助手术前（平均随访26±18个月）均完成了详细的代谢表型评估。研究中在两次手术期间均采集了VAT、SAT及肝组织活检样本。全身胰岛素敏感性通过高胰岛素血糖钳夹法（hyperinsulinemic-euglycemic clamp）测定M值进行评估，值越高表示胰岛素敏感性越好。 脂肪组织胰岛素抵抗使用Adipo-IR指数评估（数值越大，脂肪组织胰岛素抵抗越严重）。MASLD按组织学分级。利用高分辨率呼吸测定法测量SAT、VAT及肝脏的最大偶联脂肪酸依赖OXPHOS能力；柠檬酸合酶活性（CSA）通过分光光度法测定。统计分析采用线性混合效应模型，并调整年龄、性别及手术间时间间隔。 研究结果 基线时，16例受试者（43±11岁；女性占75%）为3级肥胖（BMI52±9 kg/m2），表现出胰岛素抵抗（M值3.4±1.3 kg/min/ml，Adipo-IR 8.1±4.1 a.u.）、肝脏脂肪变性（25±6.5%）及亚临床炎症（hsCRP 1.0±0.8 mg/dl）。手术后，受试者体重下降31%（P<0.001），M值增加67%（P=0.01），Adipo-IR下降59%（P<0.01），肝脂含量及hsCRP显著改善（均P<0.01）。有趣的是，OXPHOS能力在VAT增加113%（P<0.01）、SAT增加44%（P<0.05），而肝脏未见显著变化。CSA在VAT增加161%（P<0.001），SAT无明显变化，肝脏则下降43%（P<0.01）。线粒体效率（底物控制比率）在VAT和肝脏均有所改善（分别+13%和+10%，P<0.05），但SAT未见改善。 研究结论 本研究结果表明，减重改善胰岛素抵抗及MASLD的机制主要与内脏脂肪组织及肝脏的有益线粒体适应性改变相关，而皮下脂肪组织的线粒体未呈现同样的适应性。 本研究证明在肥胖患者中内脏脂肪组织（VAT）线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）能力受损，而皮下脂肪组织（SAT）不受影响，是肥胖伴MASLD个体胰岛素抵抗的特征。而肝脏线粒体在底物供应增加时会通过增强OXPHOS能力进行代偿性适应。 手术后 ，肝脂含量及hsCRP显著改善，OXPHOS能力在VAT增加113%、SAT增加44%，而肝脏未见显著变化。CSA在VAT增加161%，SAT无明显变化，肝脏则下降43%，本研究对减重手术改变病理性肥胖和内脏性肥胖提供了更多的有益证据，脂肪组织异位分布和炎症及线粒体功能可能会成为临床上减重获益的标志和判断指标。

Thinking Big理念下的肥胖管理新进展 在2025年第61届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，肥胖及其相关代谢紊乱的机制探索与治疗创新成为焦点议题，多项前沿研究揭示了肥胖防治的新路径。本文精选本次会议中“Thinking big about treating obesity”主题下的6项研究，从线粒体机制、新型药物开发到微创手术优化，全面展示肥胖治疗领域的最新进展，旨在为临床医生提供有价值的参考信息。 肥胖是2型糖尿病（T2D）的主要危险因素，其治疗策略的创新与优化对改善患者预后具有重要意义。 1.线粒体疾病揭示肥胖抵抗的内在机制 最新研究发现，原发性线粒体疾病（MitoD）患者通常表现为瘦削、高代谢表型，且肥胖发生率显著低于一般人群。 在一项针对15例MitoD患者与15例健康对照者的对照研究中，研究者发现MitoD患者静息能量消耗显著增加（+4.2 kcal/(d·kg)去脂体重，P=0.007），且在自由进食条件下能量摄入减少235 kcal（P=0.018），而食欲感知无明显变化。尽管骨骼肌线粒体分析显示氧化磷酸化功能存在缺陷，但线粒体效率（P/O比值和呼吸控制比）及质子漏并未受到影响。值得注意的是，MitoD患者血浆中线粒体应激反应性细胞因子GDF15和FGF21水平约为对照组的2倍。 研究提示，GDF15/FGF21信号通路的双重激活可能通过中枢神经内分泌机制协调抑制食欲与增加能量消耗，促进能量平衡向负向偏移，从而解释了线粒体缺陷患者表现出的先天性瘦削和肥胖抵抗现象，为开发新型肥胖治疗策略提供了重要线索。 2.群体化代餐计划为手术禁忌肥胖患者带来新希望 针对被拒绝接受减重手术的重度肥胖患者，新西兰奥克兰Te Mana Ki Tua体重管理服务中心开展了一项研究，旨在评估基于群体的代餐低能量饮食（MR-LED）的效果。该研究采用Optifast或Counterweight-Plus方案，包括12周代餐、12周逐步食物再引入及24周维持期。研究最终纳入128例参与者，基线平均体重145.0±38.6 kg，体重指数（BMI）49.9±11.3 kg/m2，其中87%曾被拒绝减肥手术，73%合并T2D。 经过12周的MR-LED干预，完成者的平均体重减轻10.9±7.8 kg（P<0.05），HbA1c从63±15 mmol/mol降至56±15 mmol/mol（P<0.01），糖尿病药物使用量显著减少（2.0±1.3降至0.9±1.1）。值得注意的是，45%的糖尿病患者在12周后HbA1c<50 mmol/mol。此外，抑郁（PHQ9：9.4±5.8降至5.4±4.9）、焦虑（GAD7：6.6±5.4降至4.1±4.4）和暴食（BEDS7：4.2±4.8降至2.3±3.8）评分均显著降低（均P<0.001），整体幸福感（HO-20）在身体、精神和社会领域均有提升（均P<0.001），Kings肥胖分期评分（KOSS）从7.3±2.8降至5.6±3.1（P<0.001）。 研究表明，群体化MR-LED模式对无法接受手术的高BMI个体具有良好的可接受性和临床有效性。 3.缩短十二指肠空肠旁路衬垫治疗周期可提升安全性 十二指肠空肠旁路衬垫（DJBL）是一种经内镜植入小肠上段的60 cm不可渗透套管，用于改善T2D和肥胖患者的血糖控制与体重。尽管其疗效明确，但长期植入相关的严重不良事件（SAE）引发关注。为此，2017年开展了由英国临床糖尿病学家协会（ABCD）主导的国际注册登记系统，以监测全球DJBL的安全性与有效性。截至2025年6月，共收集1298例患者数据，其中258例具有完整的9个月和12个月随访信息。 数据显示，DJBL对HbA1c和体重均有显著改善作用（表1）。然而，9个月时HbA1c降幅与12个月时相当（均为1.5±1.7%，P=0.571）；体重减轻在9个月时为12.2±8.1 kg，12个月时为13.1±8.6 kg（P=0.005），差异较小。 全队列的SAE发生率为4.6%（60/1298），其中36.7%（22/60）的SAE可通过在9个月时取出装置避免，尤其是可避免66.6%的肝脓肿。所有SAE患者均完全康复。 该研究表明，将DJBL治疗周期从12个月缩短至9个月，可在不牺牲主要疗效的前提下显著降低SAE风险，特别是肝脓肿的发生，为临床实践提供了重要参考。 4.减重手术后脂肪组织线粒体适应与胰岛素敏感性改善 一项研究探讨了减重手术对不同组织线粒体功能的影响及其与胰岛素抵抗（IR）和代谢相关脂肪性肝病（MASLD）改善的关系。研究对16例重度肥胖患者（BMI 52±9 kg/m2，75%女性）在术前及术后平均26±18个月进行两次代谢评估及内脏脂肪（VAT）、皮下脂肪（SAT）和肝脏活检。采用高分辨率测氧法测定脂肪酸依赖性最大偶联氧化磷酸化（OXPHOS）能力，并检测柠檬酸合酶活性（CSA）。 结果显示，术后体重减轻31%（P<0.001），全身胰岛素敏感性（M值）提高67%（P=0.01），Adipo-IR指数下降59%（P<0.01），肝脏脂肪含量和hsCRP水平显著降低（均P<0.01）。线粒体功能方面，VAT中OXPHOS增加113%（P<0.01），SAT增加44%（P<0.05）；CSA在VAT中上升161%（P<0.001），而在肝脏中反而下降43%（P<0.01）。线粒体效率（底物控制比）在VAT和肝脏中分别提升13%和10%（P<0.05），SAT则无变化。 结果表明，减重手术带来的胰岛素敏感性及MASLD改善与内脏脂肪和肝脏特异性的线粒体可塑性适应密切相关，为理解减肥手术的代谢获益机制提供了新视角。 5.双特异性抗体GenSci156实现减脂保肌的高质量体重控制 当前肥胖治疗药物如GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）虽能显著减重，但可能导致高达40%的肌肉流失。GenSci156是一种靶向激活素Ⅱ受体（ActRⅡ）A/B和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）的双特异性抗体，旨在实现高质量减重而不损失肌肉。 体外研究表明，GenSci156对人源ActRⅡA、ActRⅡB和GIPR蛋白均具有高亲和力（KD分别为6.78E-09 M、2.96E-09 M和1.85E-08 M），能有效阻断激活素A和肌生长抑制素诱导的信号通路（对激活素A的IC50为0.08 nM，对肌生长抑制素的IC50为0.12 nM），并抑制GIP刺激的cAMP产生（IC50为2.67 nM）。在饮食诱导肥胖小鼠模型中，GenSci156治疗2周后，脂肪质量减少超过20%，瘦体重增加5%，而相同剂量的bimagrumab（仅靶向ActRⅡ）仅减少10%的脂肪质量。GenSci156显著抑制体重增长5.1%，且不影响食物摄入量。 研究表明，同时阻断ActRⅡA/B和GIPR信号通路可协同减少脂肪质量，同时保持或增加肌肉质量，为开发高质量减重药物提供了新策略。 6.Ⅲ度肥胖患者左心房功能显著受损 一项前瞻性观察性研究利用二维斑点追踪超声心动图（2D ST）技术评估Ⅲ度肥胖（BMI>40 kg/m2）患者的左心房功能。研究纳入20例Ⅲ度肥胖患者（平均年龄42.4岁，BMI 47.69±8.86 kg/m2）与19名健康对照者（BMI 22.48 kg/m2）。 结果显示，肥胖组的左心房储库应变（R-LAS）显著低于对照组（29.9±7.0 vs. 45.0±11.7，P<0.001），传导时间（CT）绝对值亦更低（-16.8±5.89 vs. -29.7±8.71，P<0.001）；而收缩期位移（CD）在两组间无统计学差异（-13.2±4.77 vs. -15.1±6.28，P=0.305）。 该研究表明，Ⅲ度肥胖患者已出现明显的左心房储备和传导功能减退，可能与其长期容量负荷增加、炎症状态及潜在的心力衰竭风险相关，提示早期心脏结构功能评估的重要性。